文 | 氨基不雅察人妖 小说

2024 年，默沙东 K 药以 294.82 亿好意思元销售额，险胜司好意思格鲁肽的 292.96 亿好意思元，"药王"光环之下思潮腾涌。

面临专利陡壁，默沙东早已布局组合拳，除了适应症、汇集决议的拓展，皮下打针剂型也被视为要道棋子之一。K 药化合物专利将在 2028 年失效，清贫通过皮下制剂达成迭代悉力。

昨年 11 月 19 日，默沙东公布皮下打针剂 MK-3475A 调理改造性非小细胞肺癌要道性三期 MK-3475A-D77 的后果，其疗效不劣于静脉打针，且给药时辰短至 2-3 分钟，患者背叛性大幅进步。

默沙东一经提交了上市肯求，其时，其说法是，展望该检察将复旧统共实体瘤的适应症。这关于 K 药来说，不仅会带来销售额的进步，还有可能带来专利期延伸。

有关词，这场"续命"计算却突遭狙击。透明质酸酶时间霸主 Halozyme 以专利侵权为由发难，要求默沙东支付 3%-7% 特准权使用费，不然将肯求禁令，窒碍默沙东销售 K 药皮下制剂。

而在此之前，O 药的皮下打针剂型一经先一步得到 FDA 批准，Opdivo Qvantig（nivolumab 加透明质酸酶）用于统共已批准的适应症，成为人人首个获批的皮下打针 PD-1 单抗。

OK 之战再度打响。

这一次，K 药能否再次演出青出于蓝，大约要取决于这场专利纠纷了。

为什么要卷皮下剂型

谜底很简短。

关于患者来说，这能极大提高背叛性。在安全性以及灵验性数据和静脉打针制剂相反不大的情况下，皮下打针将大幅缩小由静脉打针导致的漫长的给药时辰。传统静脉打针需 30-90 分钟，而皮下打针最快仅需 2-3 分钟，以致不错脱离病院场景居家使用。

关于药企来说，拔擢皮下打针剂型还有可能灵验延伸药物专利。典型如罗氏。其选用皮下制剂替代的计谋，拔擢了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔 Hycela），将利妥昔 Hycela 专利保护期至少延伸至 2030 年；还有曲妥珠单抗皮下打针剂 Herceptin Hylecta 和曲妥珠 + 帕妥珠复方皮下制剂 Phesgo，其中 Phesgo 自上市以来也保握着增长态势。

从历史程度来看，PD-1 从静脉打针卷到皮下打针亦然势必。跟着 K 药和 O 药专利到期日越来越近，默沙东和 BMS 势必会使出周身解数守住人人市集上风。

而早在 2021 年，康宁杰瑞的皮下打针 PD-L1 药物恩沃利单抗在国内获批上市，尽管有背叛性和先发上风，但买卖化发挥平平，2024 年上半年销售收入仅为 9060 万元，同比下滑 22.54%。

虽然人妖 小说，无论是适应症数目照旧买卖化实力，康宁杰瑞赫然无法与 MNC 比拟。而在 MNC 阵营中，罗氏的阿替利珠单抗皮下打针剂型一经得到批准上市，2024 年底，O 药也成为了人人首个获批的皮下打针 PD-1 单抗。

在被 K 药压制了多年之后，BMS 在 O 药皮下制剂的鼓励层面上，终于反超了 K 药一个身位。

除此除外，恒瑞医药、百济神州、君实生物等 PD- ( L ) 1 玩家均有对此布局。从这少量来看，PD-1 皮下制剂的竞争也在人人膨胀，往日这一规模竞争念念必亦然一派红海。

这种情况下，时辰窗口又变得要紧起来。不称心的是，K 药的皮下制剂却在肯求上市的关隘，被 Halozyme 这家公司发起了专利狙击。

K 药被狙击

在 PD-1 专利这条路上，没东谈主能刚得过 BMS 和小野制药。就连默沙东流程顽抗之后，也只可妥协，交提成。生物同样药更多照旧在头怨家 K 药层面，下著述。

然则，在皮下制剂规模，却有了其他变数。

这还要从必须用到的一种物资，透明质酸酶提及。

皮下打针制剂拔擢的要道难点是给药体积末端所带来的挑战，由于要琢磨打针速率、打针部位、个体患者特征（痛苦嗅觉明锐性）等多方面成分。而调感性抗体与透明质酸酶的复方制剂，能够匡助药企处罚拔擢高浓度制剂的难题。

简短来说，透明质酸酶不错显耀增多皮下给药的最大打针量，同期不错选用局部打针的格局对透明质酸进行水解，从而缩小细胞间质粘性，达成顺利给药。

当今，一经有多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市，其中也不乏有因皮下制剂上市而加快家具放量的品种，比如达雷妥尤单抗。

狙击 K 药的 Halozyme，不错说是皮下打针"卖水东谈主"，其发明透明质酸酶已有 20 多年，多家大药企与之诱导并顺利推动家具上市，包括罗氏、强生、BMS 等，诱导的家具包括前边提到的阿替利珠单抗皮下打针版、达雷妥尤单抗皮下打针版、利妥昔单抗皮下打针版、艾加莫德皮下打针版块以及刚刚上市的 O 药皮下打针版等。

跟着这些大单品的增长，Halozyme 靠特准权使用费收入也大赚特赚，营收从 2021 年的 1 亿好意思元通盘高潮至 2024 年 10 亿好意思元。

据 Halozyme 和强生的口径，皮下打针剂型加快了达雷妥尤单抗的放量。强生在 2022 年中的一场电话会上示意，在好意思国、欧洲市集，达雷妥尤静脉打针到皮下打针的调整率分散达到了 85%、80%。

有关词，默沙东却别具肺肠，和绝大多量公司选用 Halozyme 的透明质酸酶不同的是，其在 2020 年找到一家韩国公司 Alteogen 诱导，将后者研发的重组透明质酸酶 ALT-B4 整合到 K 药的打针配方中。

Alteogen 的透明质酸酶 ALT-B4 执政生型的基础上进行了改造，以提高其酶活和热力学看法性，并选用了 CHO 细胞进行抒发。这一时间复旧 K 药的给药格局从静脉输液优化为皮下打针，并将打针周期从每 3 周一次延伸至每 6 周一次。

而昨年 10 月，Halozyme 推出了工程化改造修饰的新式透明质酸酶 Mdase。Halozyme 称，Mdase 的家具组合包括约 100 项专利，遮蔽酶的结构、药物寄递垄断等，在欧洲的保护期限延伸至 2032 年，在好意思国的保护期限延伸至 2034 年。

最要紧的是，Halozyme 以为其他拔擢纠正透明质酸酶的公司，齐会骚扰其专利，而况一经向默沙东建议挑战。

又一个如 O 药 PD-1 般的粗莽专利。

为此，默沙东公司一经向好意思国专利商标局提交肯求，寻求对七项 Mdase 专利进行行政审查，质疑其专利的合感性和遮蔽边界。该机构可能会在 6 月前决定是否受理此案。

不外，Halozyme 以为该案不会取得进展，因为其专利不会受到默沙东建议的质疑影响。

三种结局与一个警示

基于对本人专利的自信，Halozyme 建议了息争要求，要求默沙东按"里程碑 + 特准权使用费"模式诱导，费率区间为 3%-7%。

Halozyme 示意这是一个相配合理的区间。不然，其就会寻求诉讼肯求禁令，窒碍默沙东销售皮下打针版 K 药。

关于 Halozyme 来说，K 药无疑是一个比达雷妥尤单抗还要粗的大腿。

以其 2024 年 295 亿好意思元的销售额策划，即使皮下版块仅占 30% 份额，Halozyme 也有可能得到腾贵的分红；如果达到达雷妥尤般 80% 的皮下份额，申诉将更大。

因此，这是必须要狙击的对象。而况，其选用了 K 药皮下打针版块肯求上市的要道节点。

某种程度上，在 O 药高出一步的情况下，皮下剂型能否拯救药王于危境时刻，将很大程度上取决于这场专利纠纷的走向。

而这场博弈可能走向三种结局：

默沙东妥协，搭理 Halozyme 建议的分红要求，或两边进一步谐和销售分红。对默沙东来说，这能够幸免市集准入风险；

默沙东硬刚，若好意思国专利商标局受理默沙东的肯求，两边可能堕入漫长诉讼拉锯阶段。参考默沙东与 BMS 的 PD-1 专利纠纷，耗时多年，这极有可能影响 K 药皮下制剂的上市；

默沙东顺利，Alteogen 的 ALT-B4 选用相反化序列，且未浮现于 Halozzyme 专利中。若默沙东能讲明注解时间独处性，或可扯后腿封闭。虽然，这也可能影响到 K 药皮下制剂的上市节律。

药王的金冠，从不啻于疗效。

无论结局如何，K 药的处境再次为咱们揭示了一则改进药生活规则，适应症拓展是根基，剂型优化是护城河，而专利布局则更需要全面统筹、杜绝后患。

当癌症调理趋向慢性病照管，皮下制剂正在成为必争之地。Halozyme 的狙击也让咱们看到，K 药在面临生物同样药的冲击、GLP-1 药物的跨界挑战，以及其后者的头怨家 PK 挑战除外的"另类"风险：

时间卡位战中，绕开"卖水东谈主"有可能付出更高代价。

虽然，时间过硬者，无惧这些困扰。